"The Girls Guide To Depravity", en yakın iki arkadaş olan Sam ve Lizzie'nin maceralarını takip ediyor. Sam, çekici, özgüvenli ve özgür ruhlu bir kadın olarak, cinsellik konusunda oldukça tecrübeli ve maceraperest bir karakterdir. Lizzie ise daha tutucu ve kendiyle barışık bir karakter olup, ilişkilerdeki romantizmi arayan biridir. İki arkadaş, cinsel maceralarını keşfederken birçok komik ve ilginç durumla karşılaşıyor. Dizi, her bölümde farklı bir konuyu ele alarak, modern ilişki dinamiklerini ve cinsellikle ilgili konuları tartışıyor. Sam ve Lizzie'nin maceraları, ilişkilerdeki çeşitlilik, sadakat, cinsel tabular, deneyimlerin sınırları ve kadınların güçlenmesi gibi konulara değiniyor.